¿Qué es el NGS y por qué supone un avance en el diagnóstico genético preimplantacional?
La Secuenciación de Nueva Generación (NGS, por sus siglas en inglés: Next Generation Sequencing) es la tecnología de análisis genómico más avanzada disponible actualmente en los laboratorios de reproducción asistida. Su incorporación al campo del Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP o PGT, en su acrónimo inglés) ha supuesto una revolución: permite analizar el genoma de los embriones creados mediante fecundación in vitro con un nivel de detalle, precisión y eficiencia sin precedentes antes de transferirlos al útero.
El diagnóstico genético preimplantacional existe desde los años 90, pero las técnicas empleadas durante las primeras dos décadas —FISH (hibridación fluorescente in situ) y PCR convencional— tenían limitaciones importantes: solo podían analizar un número reducido de cromosomas (7-9 en el caso del FISH) o eran susceptibles de errores de amplificación. La llegada de las técnicas de arrays de CGH (hibridación genómica comparada) mejoró considerablemente la situación. El NGS representa el siguiente escalón, superando a todos los predecesores.
¿Qué información proporciona el NGS y cuáles son sus ventajas?
El NGS aplicado al análisis embrionario permite:
- Análisis de los 24 cromosomas completos (PGT-A): Detecta aneuploidías (número anómalo de cromosomas) con una resolución y sensibilidad superiores a las técnicas anteriores. Una aneuploidía es la causa más frecuente de fallo de implantación, aborto espontáneo y nacimiento de bebés con cromosomopatías (como el síndrome de Down). Seleccionar embriones euploides (con el número correcto de cromosomas) aumenta significativamente las tasas de embarazo y reduce el riesgo de aborto.
- Detección de enfermedades monogénicas (PGT-M): El NGS puede identificar mutaciones puntuales responsables de enfermedades hereditarias graves como la fibrosis quística, la enfermedad de Huntington, la distrofia muscular o la atrofia muscular espinal, entre muchas otras. Permite seleccionar embriones no portadores de la enfermedad antes de transferirlos.
- Detección de reordenamientos cromosómicos estructurales (PGT-SR): En parejas portadoras de translocaciones, inversiones u otras alteraciones estructurales cromosómicas, el NGS permite identificar qué embriones tienen un contenido cromosómico equilibrado y son aptos para ser transferidos.
- Mayor sensibilidad para detectar mosaicismos: Los mosaicismos son embriones en los que coexisten células euploides y aneuploides. Las técnicas anteriores tenían dificultades para detectarlos. El NGS, al secuenciar millones de fragmentos de ADN, permite estimar el grado de mosaicismo y tomar decisiones clínicas informadas sobre su transferencia.
- Análisis de dosis génicas: Detecta ganancias o pérdidas pequeñas de material genético (microdeleciones y microduplicaciones) que pueden asociarse a patologías como el síndrome de DiGeorge, el síndrome de Prader-Willi o el síndrome de Williams.
Frente a los arrays de CGH, el NGS ofrece además ventajas en términos de coste por muestra (especialmente cuando se procesan múltiples muestras simultáneamente), mayor resolución y la posibilidad de integrar en una sola prueba el análisis de aneuploidías y mutaciones monogénicas.
¿A quién se recomienda el análisis NGS de los embriones?
El PGT con NGS está especialmente indicado en:
- Mujeres de edad materna avanzada (mayor de 37-38 años): El riesgo de aneuploidías aumenta exponencialmente con la edad materna. A los 40 años, más del 50% de los embriones pueden ser aneuploides.
- Pacientes con fallos repetidos de implantación (dos o más transferencias fallidas de embriones de buena calidad morfológica).
- Abortos de repetición: En parejas con dos o más abortos espontáneos, el análisis genético puede identificar embriones con aneuploidías que son la causa principal del aborto.
- Parejas portadoras de enfermedades genéticas hereditarias.
- Portadores de alteraciones cromosómicas estructurales.
- Factor masculino severo (mayor tasa de fragmentación del ADN espermático, que se asocia a mayor riesgo de aneuploidías embrionarias).
El proceso implica realizar una biopsia embrionaria generalmente en estadio de blastocisto (día 5-6 del desarrollo embrionario), momento en que el embrión tiene ya entre 100 y 200 células. Se extraen 5-10 células del trofoectodermo (la capa que dará lugar a la placenta) y se envían al laboratorio de genética para su análisis por NGS. Los embriones se criopreservan (vitrifican) mientras se espera el resultado, que suele estar disponible en 2-4 semanas. Posteriormente se realiza una transferencia en ciclo diferido del embrión o embriones seleccionados.
El NGS no garantiza el embarazo, pero selecciona los mejores candidatos embrionarios disponibles, optimizando las posibilidades de éxito en cada transferencia y reduciendo el riesgo de aborto y complicaciones cromosómicas.
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